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- Perfil molecular dos genes ACE2 e TMPRSS2 na população açoriana : estudo da variabilidade genética nos principais genes associados à infeção por SARS-CoV-2Publication . Rocha, Tânia de Fátima Soares; Lima, Maria Manuela de Medeiros; Tiago, Duarte Nuno Toubarro; Raposo, Mafalda Sofia BastosA doença COVID-19 (Coronavirus Disease 2019), causada pelo agente infecioso SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), é a principal responsável pela atual crise de saúde pública a nível mundial. Sabe-se que a doença resulta da interação entre fatores de risco ambientais, fisio-patológicos e genéticos. ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2) e TMPRSS2 (Transmembrane Protease Serine 2) são os principais genes envolvidos na interação de SARS-CoV-2 com o Homem; variação nestes genes pode contribuir, por isso, para a virulência da infeção e determinar uma resposta diferencial à COVID-19. Este estudo tem como principal objetivo caracterizar o perfil molecular dos genes ACE2 e TMPRSS2 numa amostra representativa da população do arquipélago dos Açores e compará-lo com os perfis estabelecidos para as populações europeia e mundial. Como tal, inicialmente procedeu-se à compilação e caracterização de variantes em ACE2 e TMPRSS2, descritas em bases de dados genómicas e na literatura científica, com base nas suas frequências alélicas (FA) nas populações europeia e mundial e nos seus efeitos funcionais previstos. Adicionalmente, num estudo piloto, identificaram-se variantes nestes genes, a partir de dados de Whole Exome Sequencing (WES), pertencentes a uma amostra de 20 indivíduos da população açoriana. As variantes genéticas (SNVs ou INDELs) de maior interesse, potencialmente relacionadas com alterações na quantidade do transcrito ou na qualidade da proteína produzida, foram selecionadas para posterior genotipagem. Foram genotipadas 20 variantes genéticas (11 em ACE2 e 9 em TMPRSS2), pela tecnologia “iPlex for SNPs and INDELs Genotyping” (AgenaBioscience), numa amostra de 180 indivíduos da população geral açoriana para as quais se calcularam e compararam as frequências alélicas e genotípicas em 3 populações (açoriana, europeia e mundial) usando testes de diferenciação populacional. Avaliaram-se, ainda, outros parâmetros de genética de populações, como o equilíbrio de Hardy-Weinberg e o linkage disequilibrium (LD). No estudo piloto realizado, a partir dos dados WES, foi detetada uma nova variante (ENST00000332149.5: c.727+114G>A) em TMPRSS2, não descrita nas bases de dados genómicas, que carece de validação por Sequenciação de Sanger, e que poderá ser relevante para esta população. Para as 20 variantes genotipadas, não foram detetadas diferenças estatisticamente significativas entre as frequências obtidas na população de estudo e as estabelecidas para a população europeia, realçando a semelhança genética entre ambas as populações, sugestiva de uma idêntica suscetibilidade genética à COVID-19, no que concerne aos genes ACE2 e TMPRSS2. Para as variantes rs12329760, rs8126497 e rs9985159, todavia, a frequência de homozigotia diferiu entre as duas populações, podendo influenciar a suscetibilidade populacional a SARS-CoV-2. De salientar que, no presente estudo, não foi detetada a SNV rs4646116 em ACE2, classificada como potenciadora da infeção por SARS-CoV-2, e foi possível identificar uma variante protetora da infeção, rs12329760, em TMPRSS2 (FA = 17,2%), o que poderá contribuir para uma menor suscetibilidade genética à COVID-19 por parte da população açoriana, no que se refere a ambos os loci estudados. Apesar da baixa frequência alélica obtida para a variante missense rs41303171 em ACE2 (FA = 0,6%), estima-se que cerca de 2 143 açorianos possam ser portadores desta variante de risco, capaz de facilitar o processo de internalização viral. Os resultados obtidos no presente trabalho permitiram a identificação, na população açoriana, de variantes cujo efeito funcional e impacto na doença deverá continuar a ser investigado.