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- Polimorfismo nos loci ATXN2, CACNA1A e ATN1 : um estudo de potenciais genes modificadores da doença de Machado-Joseph em indivíduos açorianos saudáveisPublication . Ferreira, Ana Filipa Bartolomeu; Lima, ManuelaINTRODUÇÃO: a doença de Machado-Joseph (MJD) é uma ataxia espinocerebelosa (SCAs) hereditária autossómica dominante, causada por repetições CAG no gene ATXN3, que codificam um tracto de poliglutamina, e conduzem a um ganho de função neurotóxica da proteína correspondente, a ataxina-3, por mecanismos que não estão completamente conhecidos. As repetições CAG, porém, explicam apenas parte da variabilidade fenotípica observada nesta doença, sendo que a restante explicação poderá ser fornecida por variação em genes modificadores. As proteínas com um tracto de poliglutamina expandido têm tendência para formar agregados e, portanto, têm potencial para modular o fenótipo das doenças de expansão. De facto, estudos realizados em modelos animais e em doentes mostraram a existência de interacções entre as proteínas nativas codificadas pelos genes causais das diferentes SCAs e a ataxina-3 mutada. Com este trabalho pretendeu-se iniciar a investigação de um estudo caso-controlo da doença de Machado-Joseph, determinando as repetições CAG nos loci da SCA2, SCA6 e DRPLA. SUJEITOS e MÉTODOS: analisaram-se 78 indivíduos saudáveis açorianos não aparentados, selecionados por emparelhamento com uma série de doentes de MJD. Os loci ATXN3, ATXN2, CACNA1A e ATN1 foram amplificados por PCR e determinou-se o tamanho dos alelos por análise de fragmentos, num sequenciador automático. Para controlo de qualidade, a confirmação de alguns genótipos foi efectuada por sequenciação. Foram realizadas análises intra-populacionais (frequências alélicas e genotípicas, conformidade com o equilíbrio de Hardy-Weinberg, diversidade genética) e inter-populacionais (diferenciação populacional e distância genética). RESULTADOS: verificou-se, para todos os loci, uma diferença no tamanho dos alelos obtidos em ambas as técnicas utilizadas e efectuaram-se as correcções do respectivo tamanho do alelo. Na amostra estudada, todos os alelos observados estavam dentro da amplitude normal, tendo-se observado apenas um alelo intermediário no locus da SCA2. Todos os loci estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Os alelos 14 e 23 (29,5%), 22 (89,1%), 11 (35,9%) e 15 (23,7%) foram os mais frequentes nos loci da SCA3, SCA2, SCA6 e DRPLA, respectivamente. No locus ATXN2, os alelos 22 tinham 1-2 interrupções CAA, e os alelos 29 e 33 tinham apenas 1 CAA. Nos loci ATXN2 e ATN1 observou-se uma frequência relativa elevada de alelos normais grandes (9,6% e 10,5%, respectivamente). DISCUSSÃO: a confirmação, por sequenciação, do tamanho das repetições CAG veio reforçar a noção de que o uso de um marcador alélico na análise de fragmentos é essencial para uma genotipagem correcta. No locus ATXN2, o alelo intermediário observado poderá implicar uma susceptibilidade acrescida para desenvolver a SCA2; porém, a presença de uma interrupção poderá conferir-lhe uma maior estabilidade. Neste mesmo locus os alelos com 24-33 CAGs poderão estar associados com o de risco de desenvolvimento de outras doenças neurodegenerativas. No locus CACNA1A, a baixa frequência de alelos normais grandes parece ser coerente com a ausência de casos reportados de SCA6 nos Açores. No locus ATN1, a inexistência de correlação entre a elevada frequência de alelos normais grandes e a frequência da DRPLA poderá estar relacionada com o haplótipo associado a estes alelos. CONCLUSÃO: a genotipagem dos loci ATXN2, CACNA1A e ATN1 em indivíduos açorianos saudáveis permitirá a utilização desta amostra como grupo controlo num estudo de potenciais genes modificadores da MJD, usando doentes da população açoriana.