Medeiros, Maria Leonor Pereira de Almeida Pavão SequeiraBatista, José António BettencourtLima, Ana Patrícia do Rego2018-05-182018-05-182018-02-26Lima, Ana Patrícia do Rego. "Hypercysteinemia as a potencial risk factor for coronary artery disease in Azores archipelago, Portugal". 2018. 140 p.. (Tese de Doutoramento em Biologia). Ponta Delgada: Universidade dos Açores, 2017. [Consult. Dia Mês Ano]. Disponível em www:<http://hdl.handle.net/10400.3/4689>.http://hdl.handle.net/10400.3/4689Tese de Doutoramento, Biologia, 26 de fevereiro de 2018, Universidade dos Açores.Nos Açores, a taxa de mortalidade padronizada por doença arterial coronária (CAD) é cerca do dobro da de Portugal continental. Para além dos factores de risco tradicionais, impõe-se a investigação de outros factores, no sentido de clarificar a fisiopatologia das doenças ateroscleróticas e, consequentemente, as diferenças acima referidas entre as duas regiões portuguesas. Os aminotióis, como a homocisteína (Hcy), a cisteína (Cys), a cisteinil-glicina (Cys-Gly) e o glutationo (GSH), quando presentes em concentrações alteradas, são marcadores indirectos de stresse oxidativo, o qual, por sua vez, desempenha um papel fundamental na génese e progressão da aterosclerose. São por isso encarados com muito interesse na predição de CAD. Avaliou-se a prevalência dos factores de risco tradicionais, bem como o perfil aminotiólico plasmático em indivíduos saudáveis das cidades de Ponta Delgada (PDL) e de Lisboa, com o objectivo de encontrar biomarcador(es) precoce(s) da doença. Foram também determinadas as concentrações dos aminotióis no plasma e no eritrócito, assim como vários parâmetros redox, em 174 indivíduos açorianos de alto risco (e preventivamente medicados) com e sem CAD, tal como documentado por angiografia coronária, a fim de se encontrar preditores bioquímicos de CAD e da sua severidade. No estudo transversal que envolve indivíduos saudáveis, não se encontraram diferenças entre os grupos de estudo (PDL vs. Lisboa) relativamente à prevalência dos factores de risco convencionais, com a excepção da obesidade central e da inactividade física, ambas mais prevalentes nos homens de PDL. A hipercisteinémia (que se sugere resultar de dietas ricas em aminoácidos com enxofre e/ou de uma deficiente absorção da vitamina B12) revelou ser significativamente mais prevalente nos indivíduos de PDL vs. Lisboa (18% vs. 4%, P=0,001), nomeadamente no sexo masculino. Além disso, os níveis plasmáticos de Cys mostraram predizer os do perímetro abdominal (coeficiente β = 0,102, P=0,032) e a inerente obesidade central, estando também associados a resistência à insulina. Contudo, a prevalência da hiper-homocisteinémia foi semelhante nos dois grupos de estudo, apesar de a frequência de deficiência em vitamina B12 ter sido maior nos indivíduos de PDL do que nos de Lisboa (19% vs. 6%, P=0,003). No estudo caso-controlo, cerca de três-quartos dos doentes com CAD eram homens. Na análise de regressão multivariada, a hipercisteinémia (≥ 286μM – 4º quartil) revelou ser um preditor independente de CAD (ao nível das prevenções primária e secundária) em indivíduos de alto risco referenciados para angiografia coronária, correspondente a um risco 3 vezes superior de contrair a doença (OR [95% IC] = 2,97 [1,34-6,59], P=0,007). Uma vez mais, a hiper-homocisteinémia não evidenciou ser um factor de risco relevante de CAD no arquipélago dos Açores. O nível plasmático de cobre, que se mostrou fortemente associado à fase aguda da inflamação, também evidenciou capacidade preditiva de CAD na prevenção primária, mas não na prevenção secundária. Dada a natureza de ambos os estudos, não foi possível estabelecer uma relação directa de causa-efeito entre os níveis plasmáticos de Cys e a obesidade central, ou o risco de CAD. Contudo, os resultados encontrados sugerem fortemente que a hipercisteinémia é um factor de risco potencial para as doenças metabólicas e para a CAD no arquipélago dos Açores, uma hipótese que urge ser confirmada em futuros estudos prospectivos de maior dimensão.ABSTRACT: In Azores, the standardized mortality rate for coronary artery disease (CAD) is near twice the observed in mainland Portugal. Along with the traditional ones, other risk factors have to be searched to clarify the pathophysiology of atherosclerosis-related disorders and therefore the above related differences between the two Portuguese regions. Aminothiols, such as homocysteine (Hcy), cysteine (Cys), cysteinylglycine (Cys-Gly) and glutathione (GSH), when in altered concentrations, are an indirect marker of oxidative stress, which plays a central role in the genesis and progression of atherosclerosis. They are actually being viewed with high interest in CAD prediction. The prevalence of classic risk factors and plasma aminothiol profile were evaluated in healthy subjects from Ponta Delgada (PDL) and Lisbon cities, aiming to find precocious biomarker(s) of the disease. The concentrations of aminothiols in both plasma and erythrocyte, as well as several redox parameters were also determined in 174 angiographically documented CAD and non-CAD azorean subjects under medication, searching for biochemical predictors of CAD and its severity. In the cross-sectional study, no differences in prevalence of conventional CAD risk factors were found among healthy subjects, except in central obesity and related physical inactivity, which were both higher in PDL men than in those from Lisbon. Hypercysteinemia, suggested to result from high sulfur-rich amino acids diets and/or vitamin B12 malabsorption, revealed to be significantly more prevalent in PDL vs. Lisbon subjects (18% vs. 4%, P=0.001), namely in male gender. Moreover, plasma Cys levels predicted waist circumference (β coefficient = 0.102, P=0.032) and concomitant central obesity and were also associated with insulin resistance. Nevertheless, hyperhomocysteinemia prevalence was similar in both groups, despite PDL subjects exhibited a higher rate of vitamin B12 deficiency than those from Lisbon (19% vs. 6%, P=0.003). In the case-control study, about three quarters of CAD patients were male. Multivariate logistic regression analysis showed that hypercysteinemia (≥ 286μM - 4th quartile) was an independent predictor for CAD in high-risk subjects under medication in either primary or secondary prevention, with a 3-fold higher risk of disease (OR [95% CI] = 2.97 [1.34-6.59], P=0.007). Again, hyperhomocysteinemia was not a relevant risk factor for CAD in Azores. Plasma copper levels, which were strongly associated with acute inflammation, showed to be a CAD predictor in primary but not in secondary prevention. Owing to the nature of both studies, a cause-effect relationship between high plasma Cys levels and central obesity or CAD risk could not be derived, but results strongly suggest that hypercysteinemia is a potential risk factor for metabolic disorders and CAD in The Azores archipelago, a hypothesis that claims for confirmation through future large prospective studies.engAminotióisDoença Arterial CoronáriaHipercisteinémiaObesidade CentralAminothiolsCentral ObesityCoronary Artery DiseaseHypercysteinemiaAzoresdoctoral thesis101577095